Anemoni: Η θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Η βελτιστοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου αλλά και της αντιυπερτασικής αγωγής έχει φανεί να μειώνει την πρόοδο της νεφρικής νόσου.

Ο προσδιορισμός της σπειραματικής διήθησης (GFR) και όχι η τιμή κρεατινίνης, είναι η προτεινόμενη παράμετρος που καθορίζει την εισαγωγή, διατήρηση και καθορισμό δόσης των διαφόρων αντιδιαβητικών παραγόντων στο θεραπευτικό σχήμα. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3β (ΧΝΝ) και περισσότερο η τροποποίηση της αντιδιαβητικής θεραπείας και η επανεκτίμηση των θεραπευτικών στόχων είναι συχνά επιτακτική.
Δεν υπάρχουν μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες σε αυτό τον πληθυσμό (eGFR <45 mL/min/1.73 m²) που να αποδεικνύουν την υπεροχή κάποιου συγκεκριμένου αντιδιαβητικού παράγοντα.
Παρά την προηγούμενη ανησυχία, τα νεότερα δεδομένα δείχνουν πως ο συνολικός κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης με τη χρήση της μετφορμίνης είναι χαμηλός. Η χρήση μετφορμίνης θα πρέπει να επανεξετάζεται σε eGFR <45 mL/min/1.73 m² και να μειώνεται η δόση στα 1.000 mg την ημέρα, ενώ θα πρέπει να διακόπτεται σε eGFR <30 mL/min/1.73 m² ή σε κλινικές καταστάσεις όπου συνυπάρχει σήψη, υπόταση και υποξία, ή όταν υπάρχει οξεία νεφρική βλάβη που οδηγεί σε μείωση του GFR, όπως χορήγηση σκιαγραφικών ή οξέως μείωση του eGFR σε επίπεδα <60 mL/min/1.73 m².
Οι σουλφονυλουρίες σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Από τις σουλφονυλουρίες, η ασφαλέστερη στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, από αυτές που κυκλοφορούν στη χώρα μας, είναι η γλικλαζίδη, που μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, για την οποία χρειάζεται τροποποίηση της δόσης, με γενική χρήση χαμηλών δόσεων και τιτλοποίηση κάθε 1-4 εβδομάδες. Η γλιμεπιρίδη καλό είναι να αποφεύγεται. Σε κάθε περίπτωση η δόση χορήγησής της θα πρέπει να παραμένει η ελάχιστη δυνατή και να διακόπτεται σε eGFR <30 mL/min/1.73 m². Η χρήση σουλφονυλουριών σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο άμεσης επιδείνωσης της σπειραματικής διήθησης (π.χ. οξεία νεφρική βλάβη) δεν συνιστάται.
Οι μεγλιτινίδες σχετίζονται με μικρότερο αλλά υπαρκτό κίνδυνο υπογλυκαιμιών. Για τη νατεγλινίδη χρειάζεται μείωση της δόσης (60 mg × 3 ημερησίως) σε προχωρημένου βαθμού νεφρική βλάβη (eGFR <15 mL/min/1.73 m²).
Η ρεπαγλινίδη σε eGFR <20 – 40 mL/min/1.73 m² θα πρέπει να ξεκινά με δόσεις 0.5 mg προγευματικά και προσεκτικά να τιτλοποιείται.
η χρήση ινσουλίνης επίσης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και πρόσληψης βάρους. Επειδή η εξωγενής ινσουλίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς, συστήνεται μείωση δόσης σε eGFR: 10-50 mL/min /1.73 m² κατά 25% και σε eGFR <10 mL/min/1.73 m² κατά 50%. Μετά την έναρξη αιμοκάθαρσης χρειάζεται συνήθως μειωμένη δόση ινσουλίνης λόγω βελτίωσης της ινσουλινοευαισθησίας. Στους ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση ινσουλίνης συχνά βελτιώνει τη ρύθμιση, με λιγότερες μονάδες ινσουλίνης. Λόγω των συχνά θετικών μεταβολικών δράσεων της ινσουλίνης, σε ασθενείς με ικανό προσδόκιμο επιβίωσης, θα πρέπει να προτιμώνται θεραπευτικά σχήματα που περιλαμβάνουν ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης, όπου χρειάζεται.
Η πιογλιταζόνη μπορεί να δοθεί σε όλα τα στάδια νεφρικής νόσου, ενώ έχει δείξει βελτίωση της κλινικής έκβασης σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική βλάβη.
Λόγω όμως της πιθανής συνύπαρξης καρδιακής ανεπάρκειας σε αυτή την κατηγορία ασθενών και του αυξημένου κινδύνου οιδήματος και οστεοπόρωσης, θα πρέπει να χορηγείται, όπου αυτό κρίνεται απαραίτητο, με ιδιαίτερη προσοχή, και πάντα σταθμίζοντας τη σχέση κινδύνου προς όφελος.
Οι αναστολείς DPP-4 έχουν δείξει ικανή αποτελεσματικότητα στη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε αυτή την κατηγορία ασθενών, με καλό προφίλ ασφαλείας και υπογλυκαιμίες συγκρίσιμες με το placebo, χωρίς όμως να αποδεικνύουν μέχρι τώρα βελτίωση της συνολικής θνησιμότητας. Εκ των DPP-4 αναστολέων, η λιναγλιπτίνη είναι η μόνη που δεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, απεκκρίνεται με τα κόπρανα και μπορεί να χορηγηθεί ακόμη και σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση.
Η σιταγλιπτίνη σε eGFR >50 mL/min/1.73 m² δεν χρειάζεται τροποποίηση δόσης, σε: eGFR 30-50 mL/min/1.73 m² χρειάζεται υποδιπλασιασμός δόσης (50 mg/ημέρα), και σε eGFR <30 mL/min/1.73 m² και αιμοκάθαρση περαιτέρω μείωση (25 mg/ημέρα) και χορήγηση ανεξάρτη-τη χρονικά με την αιμοκάθαρση. Η τελευταία δοσολογική μορφή δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας. Η βιλνταγλιπτίνη δεν χρειάζεται μείωση δόσης σε ήπια νεφρική ανεπάρκεια (eGFR ≥ 50 ml/min/1.73 m²) ενώ σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ανεπάρκεια, η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg μια φορά την ημέρα. Στην αιμοκάθαρση δεν απομακρύνεται παρά ελάχιστα (3% σε 3-4 ώρες αιμοκάθαρσης ξεκινώντας 4 ώρες μετά τη δόση).
Η σαξαγλιπτίνη δεν χρειάζεται μείωση δόσης σε ήπια νεφρική ανεπάρκεια (eGFR ≥50 ml/min/1.73 m²), ενώ μείωση στα 2.5 mg μια φορά την ημέρα χρειάζεται σε μέτρια προς σοβαρή. Η τελευταία δοσολογική μορφή δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας. Η αλογλιπτίνη επίσης δεν χρειάζεται μείωση από την αρχική δόση των 25 mg μέχρι eGFR ≥ 50 ml/min/1.73 m², κατόπιν η δόση πρέπει να υποδιπλασιαστεί (6,25 mg). Δεν υπάρχει εμπειρία στη χορήγηση σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στους έτοιμους συνδυασμούς των φαρμάκων αυτών με μετφορμίνη, οι οποίοι συνταγογραφούνται συχνά. Λόγω της διαφορετικής προσαρμογής της δόσης που χρειάζεται για το κάθε φάρμακο, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια συνιστάται να αποφεύγονται.
Από τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP1, η λιραγλουτίδη φαίνεται πως είναι ασφαλής μέχρι το στάδιο της σοβαρής νεφρικής βλάβης (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²), χωρίς να χρειάζεται αναπροσαρμογή δόσης, η εξενατίδη θα πρέπει χορηγείται με προσοχή και σε μειωμένη δόση (5 mg μια ή δυο φορές την ημέρα) στη νεφρική βλάβη (30-50 ml/min) και η λιξισενατίδη δεν χρειάζεται μείωση δόσης, αλλά δεν υπάρχει εμπειρία στη νεφρική νόσο σοβαρού βαθμού και δεν χορηγείται σε eGFR <30 ml/min/1.73 m². Κανένας εκπρόσωπος της κατηγορίας δεν ενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται ιδιαίτερη προσοχή για το ενδεχόμενο της ύπαρξης ναυτίας ή εμέτων και επακόλουθης αφυδάτωσης ως παρενέργεια των παραγόντων αυτών, γεγονός που σε άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να επιδεινώσει οξέως τη σπειραματική διήθηση.
Δεν γίνεται έναρξη θεραπείας με SGLT2 αναστολείς δαπαγλιφλοζίνη, καναγλιφοζίνη και εμπαγλιφοζίνη σε άτομα με eGFR <60 ml/min/1.73 m². Σε άτομα που ήδη λαμβάνουν φάρμακο αυτής της κατηγορίας και το e-GFR είναι 45-60 ml/min/1.73 m², επιτρέπεται μόνο η χορήγηση εμπαγλιφοζίνης και καναγλιφοζίνης σε δόση 10 και 100 mg αντιστοίχως.
Οι αναστολείς α-γλυκοσιδασών (ακαρβόζη) εμφανίζουν ένα ασφαλές προφίλ, αλλά συχνά με το κόστος των γαστρεντερικών διαταραχών και της ασθενούς υπογλυκαιμικής δράσης, ενώ πρέπει να μειώνεται η δόση σε eGFR <45 ml/min/1.73 m³ στα 50 mg × 3 την ημέρα.
Θεραπεία υπεργλυκαιμίας σε άτομα με διαβητική νεφροπάθεια

Θα πρέπει πρωτίστως να καθορίζονται οι θεραπευτικοί στόχοι εξατομικευμένα στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και να εκτιμώνται τα αναμενόμενα οφέλη από τον γλυκαιμικό έλεγχο πριν από την όποια εντατικοποίηση της αντιδιαβητικής θεραπείας. Προσοχή στον κίνδυνο των υπογλυκαιμιών.
Οι ασθενείς με σημαντικές συννοσηρότητες (καρδιακή ανεπάρκεια, αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, μειωμένο προσδόκιμο ζωής, μειωμένη συμμόρφωση – κινητοποίηση), θα πρέπει να θεραπεύονται με ιδιαίτερη προσοχή λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμιών. Σε αυτά τα άτομα ο στόχος μπορεί να είναι λιγότερο αυστηρός.
Ως πρώτης γραμμής θεραπεία συστήνεται η μετφορμίνη σε δόση προσαρμοσμένη στη νεφρική λειτουργία, και εφ’ όσον αυτή είναι σταθερή, όταν τα υγιεινοδιαιτητικά μέσα δεν επαρκούν.
Ως δεύτερης γραμμής θεραπεία ή σε δυσανεξία στη μετφορμίνη, προτείνονται παράγοντες με χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας και σε δόση χορήγησης σύμφωνα με το SPC του φαρμάκου.
Η συνδυασμένη τριπλή αγωγή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, αν στο σχήμα υπάρχουν ινσουλινοεκκριταγωγά ή/και ινσουλίνη. Η αγωγή οφείλει να εξατομικεύεται και να υπολογίζει τη σχέση οφέλους/ κινδύνου.

Θεραπεία της υπέρτασης σε άτομα με διαβητική νεφροπάθεια
αΜΕΑ ή αΑΤ1 πρέπει να αποτελούν την πρώτη επιλογή σε διαβητικούς με υπέρταση και φυσιολογική έκκριση αλβουμίνης στα ούρα.
αΜΕΑ ή αΑΤ1 συνιστώνται ως θεραπεία 1ης γραμμής σε διαβητικούς με υπέρταση και μικρο- ή μακρολευκωματινουρία. Ο συνδυασμός αΜΕΑ με αΑΤ1 δεν είναι δόκιμος. Άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων μπορεί να προστεθούν για να επιτευχθεί ο στόχος.
Σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (eGFR <60 ml/min/1.73 m²) υπάρχει αυξημένος κίνδυνος από τη χορήγηση αΜΕΑ ή αΑΤ1 και όσον αφορά στην υπερκαλιαιμία (Κ >5.5 mEq/L) και όσον αφορά στην απότομη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η αρχική δόση των αποκλειστών του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης πρέπει να είναι το 1/3 ή το 1/2 της συνιστώμενης πλήρους δόσης και να αυξάνεται σταδιακά μετά από συχνό έλεγχο (κάθε 4-7 ημέρες) της κρεατινίνης και του καλίου.
Τυχόν αύξηση της κρεατινίνης και του καλίου παρατηρείται εντός ολίγων ημερών από την έναρξη ή την αλλαγή της δόσης. Ανεκτή θεωρείται η άνοδος της κρεατινίνης μέχρι 30% πάνω από τη βασική τιμή. Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μην ανεχθούν χορήγηση αΜΕΑ ή αΑΤ1.
Τα διουρητικά πρέπει να χορηγούνται σε μεγαλύτερες δόσεις, ειδικά στους βαριά πρωτεϊνουρικούς ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι δραστικά με eGFR >30 mL/min/1.73 m². Από εκεί και κάτω πρέπει να αντικαθίστανται από διουρητικά της αγκύλης (π.χ. φουροσεμίδη δις ημερησίως). Η διούρηση είναι αρκετή όταν εξαφανισθούν τα οιδήματα, αρτηριακή πίεση όταν φθάσει στον στόχο ή όταν εμφανισθούν σημεία και συμπτώματα υποογκαιμίας (κόπωση, ζάλη στην όρθια στάση, κράμπες κ.λπ.)
Ανταγωνιστές αλδοστερόνης μπορεί να προστίθενται σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια μόνο ως έσχατο όπλο για την ανθεκτική υπέρταση, με ιδιαίτερη προσοχή και σε μικρές δόσεις λόγω κινδύνου σοβαρής υπερκαλιαιμίας και έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας.
Οι λιποδιαλυτοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές (προπρανολόλη, μετοπρολόλη) χορηγούνται στις συνήθεις δόσεις, όπως και στα άτομα που δεν πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο. Οι υδροδιαλυτοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές (ατενολόλη, σοταλόλη) πρέπει να χορηγούνται στο ήμισυ της συνιστώμενης δόσης.
Τα κεντρικώς δρώντα συμπαθητικολυτικά φάρμακα, οι α-αποκλειστές και οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου δεν απαιτούν τροποποίηση της δόσης επί νεφρικής ανεπάρκειας.
Πηγή: Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Κατευθυντήριες Οδηγίες 2017.